Autores: Victoria A. Acosta-Rodríguez, Filipa Rijo Ferreira, Carla Verde & Joseph S. Takahashi
Fonte: Nature Communications (2021)
O envelhecimento é um dos principais fatores de risco para doenças crônicas, incluindo obesidade, diabetes, câncer, doenças cardiovasculares e distúrbios neurodegenerativos. Os avanços na saúde aumentaram a expectativa de vida em todo o mundo, mas à medida que a população idosa aumenta, a fragilidade e a morbidade tornam-se uma carga de saúde pública. A Organização Mundial da Saúde estima que, em toda a população mundial, mais de 10% de parte de suas vidas as pessoas sofrem de doenças relacionadas à idade.
Atualmente, a pesquisa sobre envelhecimento se concentra em diminuir a distância entre a vida útil (viver mais) e a vida saudável (permanecendo mais saudável por mais tempo). Embora a vida útil possa ser facilmente determinada com curvas de sobrevivência, a vida saudável é mais complexa de quantificar. Vários biomarcadores de saúde são usados em modelos animais e humanos, desde níveis de metabólitos (glicose, colesterol, ácidos graxos), processos biológicos (inflamação, autofagia, senescência, pressão arterial) até funções biológicas (comportamento, cognição, desempenho cardiovascular, condicionamento físico e fragilidade).
Um grande desafio é entender, mecanicamente, a progressiva desregulação da função metabólica e projetar intervenções para retardar o surgimento de doenças relacionadas à idade. Pesquisas em modelos animais revelaram que o processo de envelhecimento pode ser direcionado usando intervenções genéticas, nutricionais e farmacológicas. Sabe-se que a restrição alimentar melhora amplamente a vida útil e a vida saudável e alguns de seus benefícios poderiam ser mediados pelo sistema circadiano. Interações entre relógios circadianos e vias relacionadas ao envelhecimento, como a sirtuina, insulina/IGF-1 e caminhos de sinalização mTOR, apoiam essa hipótese; ainda assim, os mecanismos não são totalmente compreendidos.
Ritmos circadianos e envelhecimento
O relógio central, localizado no núcleo supraquiasmático hipotalâmico, sincroniza relógios periféricos em tecidos em todo o corpo através de sinais humorais e neurais. Os relógios periféricos são compostos de loops de feedback negativos transcricionais/translacionais de ativadores transcricionais (CLOCK/BMAL1) e repressores (PER/CRY) conduzindo suas próprias oscilações e regulando a expressão rítmica dos genes envolvidos em funções celulares chaves.
As vias metabólicas de glicose, ácido graxos e colesterol estão sob controle circadiano, e a interrupção dos genes do relógio altera o metabolismo e piora o estado de saúde. Além disso, componentes de vias de detecção de nutrientes associadas ao envelhecimento apresentam oscilações específicas do tecido devido a um crosstalk direto com genes do relógio central. O sistema endócrino também é regulado de forma circadiana. Em humanos, insulina, grelina, adiponectina e cortisol são elevados pela manhã/à tarde, enquanto melatonina, hormônio estimulante da tireoide, prolactina, leptina, hormônio do crescimento (GH) e fator de crescimento do fibroblasto são elevados à noite/noite. Esses hormônios rítmicos regulam a alimentação e o sono, e também sincronizam relógios endógenos.
Relógios circadianos podem regular ritmos metabólicos e endócrinos independentemente da alimentação e do sono. Por exemplo, enquanto os nutrientes são responsáveis pela circulação de glicose durante os eventos de alimentação, o relógio hepático fornece a glicose necessária durante a fase de jejum, levando a níveis quase constantes de glicose ao longo do dia. Curiosamente, aspectos do envelhecimento são revertidos em experimentos de parabiose, nos quais os sistemas circulatórios de camundongos idosos e jovens estão conectados. Notavelmente, intervenções que restauram o ritmo circadiano melhoram a longevidade. A interrupção do relógio através do estilo de vida (ou seja, jet lag, trabalho de turno) está associada ao aumento do risco de câncer, doenças cardiovasculares e disrupção metabólica em humanos.
Restrição calórica e dietas imitadoras de jejum em humanos
A restrição calórica reduz o estresse oxidativo, melhora a taxa metabólica e reduz a incidência de doenças cardiovasculares. Vários estudos clínicos de curto prazo mostraram que o jejum de dias alternados pode trazer benefícios semelhantes a restrição calórica em termos de perda de peso e saúde cardiometabólica, incluindo redução do peso corporal e melhora nos perfis lipídicos, menor pressão arterial e aumento da sensibilidade à insulina. O jejum também parece ter propriedades anticancerígenas em humanos, e aumenta a resposta aos quimioterápicos contra alguns tipos de cânceres.
Uma dieta cetogênica pode normalizar os padrões de sono em associação com uma perda de massa corporal. Em pessoas saudáveis, não obesas e com sono normal, uma dieta cetogênica aumenta o sono de ondas lentas e diminui o sono REM em comparação com uma dieta rica em carboidratos e baixa gordura.
Restrição de tempo
Os efeitos prejudiciais dos comportamentos alimentares não são apenas consequências da dieta não saudável (alto teor de gordura, alto açúcar, alimentos altamente processados), mas também o momento em que o alimento é consumido. Mais da metade dos indivíduos em estudos dietéticos comem regularmente durante um período de 15h ou mais a cada dia, jejuando apenas enquanto dormem. Curiosamente, o tempo de consumo alimentar em relação ao aumento natural da melatonina (que marca o início da noite para cada indivíduo) está significativamente associado à porcentagem de gordura corporal e ao índice de massa corporal. O peso corporal e a atividade metabólica ideal também parecem depender da hora do dia da janela alimentar. A implementação de um cronograma de alimentação restrito diminui a gordura corporal, os níveis de glicose e insulina em jejum, resistência à insulina, hiperlipidemia e inflamação em humanos. Notavelmente, há mais benefícios se o alimento for consumido no início do dia.
Consequências do desalinhamento do sistema circadiano
Um desalinhamento forçado dos ritmos circadianos com o meio ambiente, como acontece no jet lag e no trabalho no período noturni, é prejudicial à saúde, com risco aumentado de diabetes tipo 2 e câncer. Isso tem sido mostrado em laboratório, quando, durante um protocolo de desalinhamento gradual de 8 dias entre ciclos comportamentais (ciclos de jejum/alimentação e sono/vigília) e ciclos circadianos endógenos, 10 adultos apresentaram diminuição da leptina, aumento da glicose apesar do aumento da insulina, aumento da pressão arterial média e redução da eficiência do sono.
Restrição do sono
Além dos aspectos circadianos dos ciclos de sono/vigília, o tempo total gasto para dormir também parece ter um impacto no metabolismo e na saúde. Mais de 30% dos homens e mulheres adultos relatam menos de 6h de sono por noite, bem abaixo das recomendações da Fundação Nacional do Sono. Pacientes com distúrbios do sono têm alteração da homeostase da glicose e maior risco de desenvolver obesidade. Em indivíduos saudáveis, a privação do sono é inversamente correlacionada com o peso corporal, sugerindo que a privação do sono desempenha um papel fundamental na regulação do equilíbrio energético. Privação total ou parcial do sono resulta em aumento da atividade do sistema nervoso simpático, aumento do cortisol noturno e aumento dos níveis de GH diurno. Após a restrição do sono, os níveis de leptina são mais baixos e os níveis de grelina são mais altos.
Medicina circadiana
A Medicina Circadiana ou Cronoterapia surge como uma intervenção para promover longevidade, trazendo a hipótese de que existe uma janela de oportunidade para administrar fármacos que atuam como mimetizadores de restrição calórica, como a metformina e a rapamicina, o que pode restaurar os ritmos adequados dos seus alvos e, por fim, resultar em extensão da vida saudável, enquanto que, quando administrados fora do período ideal, não teria nenhum benefício. Assim, no futuro, será necessário desenvolver novas ferramentas para administrar as intervenções em momentos específicos, controlando-se a frequência e as quantidades administradas desses fármacos.
Métodos para inferir o tempo circadiano individual
Identificar alvos circadianos em humanos tem sido um desafio, uma vez que conjuntos de dados de todo o genoma para a maioria dos tecidos raramente incluem a hora do dia em que as amostras foram coletadas. Alguns algoritmos foram desenvolvidos para esse fim: CICLOPS que revela os ritmos transcricionais humanos na saúde e na doença; BodyTime, um ensaio simples para determinar o tempo interno de um indivíduo a partir de uma única amostra de sangue colhida a qualquer momento durante o dia; e mais recentemente TimeSignature, um algoritmo baseado em aprendizado de máquina projetado para prever com precisão o tempo interno de amostras de sangue (±2 h) usando aproximadamente 40 genes como marcadores preditores.
Observações finais
As intervenções alimentares, incluindo a regulação da quantidade e do tempo de consumo alimentar e o tempo de jejum, tornaram-se métodos atraentes para mitigar o declínio físico relacionado à idade e doenças crônicas. Daqui para frente, será importante elucidar até que ponto os efeitos dos regimes de restrição calórica são devidos a calorias, jejum e tempo de alimentação. Além disso, intervenções farmacológicas direcionadas a caminhos melhorados pela restrição na dieta tornaram-se alternativas promissoras para dietas restritas.
Entender como as vias metabólicas mudam ao longo do dia pode fornecer insights sobre quando e com que frequência os tratamentos devem ser aplicados, a fim de minimizar a resistência às drogas e os efeitos colaterais. Além disso, estudos sistemáticos são necessários para determinar em que idade o tratamento pode ser aplicado para proporcionar o máximo de benefícios. A integração de oscilações circadianas específicas do tecido nessas vias também pode ser fundamental para identificar o momento ideal para administrar intervenções, a fim de promover o envelhecimento saudável.
Acesse o artigo na íntegra aqui.
